Το 2021 σηματοδοτεί την 100ή επέτειο μιας θεμελιώδους ανακάλυψης που διδάσκεται σε κάθε βιβλίο βιοχημείας.

Το 1921, ο Γερμανός γιατρός Otto Warburg παρατήρησε ότι τα καρκινικά κύτταρα συλλέγουν ενέργεια από τη γλυκόζη με έναν φαινομενικά αναποτελεσματικό τρόπο: αντί να «καίνε» τη γλυκόζη χρησιμοποιώντας το οξυγόνο, τα καρκινικά κύτταρα τη “ζυμώνουν”. Αυτή η χωρίς οξυγόνο διαδικασία συμβαίνει γρήγορα αλλά αφήνει ανεκμετάλλευτο ένα μεγάλο μέρος της ενέργειας στη γλυκόζη.

Διάφορα υποθέσεις για την εξήγηση του φαινομένου Warburg έχουν προταθεί με την πάροδο των ετών, συμπεριλαμβανομένης της ιδέας ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν ελαττωματικά μιτοχόνδρια -τα “εργοστάσια ενέργειας” τους- και ως εκ τούτου δεν μπορούν να πραγματοποιήσουν την ελεγχόμενη καύση γλυκόζης. Αλλά καμία από αυτές τις εξηγήσεις δεν άντεξε στη δοκιμασία του χρόνου -π.χ. τα μιτοχόνδρια των καρκινικών κυττάρων λειτουργούν μια χαρά.

Τώρα μια ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο Sloan Kettering με επικεφαλής τον ανοσολόγο Ming Li προσφέρει μια νέα απάντηση, βασισμένη σε ένα μεγάλο σύνολο γενετικών και βιοχημικών πειραμάτων και δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science.

Η απάντηση καταλήγει σε μια προηγουμένως μη εκτιμώμενη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού που παρατήρησε ο Warburg και της δραστηριότητας ενός ενζύμου στα κύτταρα που ονομάζεται PI3 κινάση.

Η κινάση PI3 είναι ένα βασικό μόριο σηματοδότησης που λειτουργεί σχεδόν σαν αρχηγός του μεταβολισμού των κυττάρων, είπε ο Li. “Τα περισσότερα από τα ενεργειακά δαπανηρά κυτταρικά συμβάντα στα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της διαίρεσης των κυττάρων, συμβαίνουν μόνο όταν η κινάση PI3 δίνει το σήμα”.

Καθώς τα κύτταρα μετατοπίζονται προς το μεταβολισμό Warburg, η δραστηριότητα της PI3 κινάσης αυξάνεται και ενισχύεται η δέσμευση των κυττάρων για διαίρεση. Είναι λίγο σαν να δίνεται στον αρχηγό ένα μεγάφωνο.

Τα ευρήματα αναθεωρούν την κοινώς αποδεκτή άποψη μεταξύ των βιοχημικών που βλέπουν το μεταβολισμό ως δευτερεύον από την κυτταρική σηματοδότηση. Υποστηρίζουν επίσης ότι η στόχευση του μεταβολισμού θα μπορούσε να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για να αποτραπεί η ανάπτυξη του καρκίνου.

Ο Li και η ομάδα του μελέτησαν το μεταβολισμό Warburg σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο επίσης βασίζεται σε αυτήν την φαινομενικά αναποτελεσματική μορφή μεταβολισμού. Όταν τα ανοσοκύτταρα ειδοποιούνται για την παρουσία μιας λοίμωξης, ένας συγκεκριμένος τύπος που ονομάζεται Τ κύτταρα μετατοπίζει την τυπική μορφή του μεταβολισμού που καίει οξυγόνο προς το μεταβολισμό Warburg – καθώς τα κύτταρα μεγαλώνουν σε αριθμό και αυξάνουν τα “στρατεύματα” καταπολέμησης των λοιμώξεων.

Ο διακόπτης-κλειδί που ελέγχει αυτή τη μετατόπιση είναι ένα ένζυμο που ονομάζεται γαλακτική αφυδρογονάση Α (LDHA: lactate dehydrogenase A), το οποίο δημιουργείται ως απόκριση της σηματοδότησης της κινάσης PI3.

Ως αποτέλεσμα αυτού του διακόπτη, η γλυκόζη διασπάται μόνο μερικώς και το μόριο που παρέχει ενέργεια, το ATP, παράγεται γρήγορα στο κυτοσόλιο του κυττάρου. Αντίθετα, όταν τα κύτταρα χρησιμοποιούν οξυγόνο για την καύση της γλυκόζης, τα μερικώς διασπασμένα μόρια ταξιδεύουν στα μιτοχόνδρια και διασπώνται περαιτέρω εκεί καθυστερώντας την παραγωγή του ATP.

Ο Li και η ομάδα του διαπίστωσαν ότι σε ποντίκια, τα Τ κύτταρα που δεν διέθεταν LDHA δεν μπορούσαν να διατηρήσουν τη δραστηριότητα της PI3 κινάσης και ως αποτέλεσμα δεν μπορούσαν να καταπολεμήσουν αποτελεσματικά τις λοιμώξεις. Για τον Λι και την ομάδα του, αυτό σημαίνει ότι το μεταβολικό ένζυμο LDHA ελέγχει τη δραστηριότητα σηματοδότησης ενός κυττάρου.

Η υπόθεση μέχρι τώρα ήταν ότι ο μεταβολισμός είναι δευτερεύων από τη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα, είπε ο Λι. “Με άλλα λόγια, η σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα οδηγεί στο μεταβολισμό και ο μεταβολισμός υποστηρίζει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Έτσι, η παρατήρηση ότι ένα μεταβολικό ένζυμο, όπως το LDHA, θα μπορούσε να επηρεάσει τη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα μέσω της κινάσης PI3 πραγματικά τράβηξε την προσοχή μας”.

Όπως και με άλλες κινάσες, η κινάση PI3 βασίζεται στο ATP για να κάνει τη δουλειά της. Δεδομένου ότι το ATP είναι το καθαρό προϊόν του μεταβολισμού Warburg, δημιουργείται ένας βρόχος θετικής ανατροφοδότησης μεταξύ του μεταβολισμού Warburg και της δραστηριότητας της κινάσης PI3, διασφαλίζοντας τη συνεχιζόμενη δραστηριότητα της κινάσης PI3 -και επομένως την κυτταρική διαίρεση.

Όσον αφορά το γιατί τα ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα προτιμούν αυτή τη μορφή μεταβολισμού, ο Li υποπτεύεται ότι έχει να κάνει με την ανάγκη των κυττάρων να παράγουν ATP γρήγορα για να βελτιώσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και το μηχανισμό καταπολέμησης των λοιμώξεων.

Αν και η ερευνητική ομάδα πραγματοποίησε τις ανακαλύψεις της σε ανοσοκύτταρα, υπάρχουν σαφείς παραλληλισμοί με τον καρκίνο.

Η κινάση PI3 είναι πολύ κρίσιμη στο πλαίσιο του καρκίνου, είπε Λι. “Είναι αυτή που στέλνει το σήμα ανάπτυξης για να διαιρεθούν τα καρκινικά κύτταρα και είναι ένα από τα πιο ενεργά μονοπάτια σηματοδότησης στον καρκίνο”.

Όπως με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιούν το μεταβολισμό Warburg ως τρόπο διατήρησης της δραστηριότητας αυτής της σηματοδοτικής οδού και επομένως να διασφαλίζουν τη συνεχή ανάπτυξη και διαίρεσή τους.

Τα ευρήματα της μελέτης αυξάνουν την ενδιαφέρουσα πιθανότητα οι γιατροί να περιορίσουν την ανάπτυξη του καρκίνου εμποδίζοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου LDHA -που αποτελεί το κλειδί για το μεταβολισμό Warburg.